Mutação do gene SMARCA4

O gene SMARCA4, também conhecido como BRG1 (gene 1 relacionado a Brahma), é um membro crucial do complexo de remodelação da cromatina SWI/SNF.

Este complexo desempenha um papel significativo na regulação da expressão genética, controlando a acessibilidade do DNA aos fatores de transcrição.

A mutação do gene SMARCA4 tem sido associada a uma ampla gama de doenças malignas, incluindo tumores rabdóides, carcinomas de pequenas células, carcinoma pulmonar de células não pequenas e câncer de ovário.

Os tumores rabdóides são tumores raros e agressivos que podem ocorrer em diferentes partes do corpo, afetando principalmente crianças pequenas.

Eles normalmente se desenvolvem nos rins, mas também podem crescer em outros órgãos, como cérebro, fígado e baço.

Os tumores rabdóides são especialmente difíceis de tratar devido à sua natureza agressiva e rápido crescimento. Eles estão frequentemente associados a mutações no gene SMARCA4.

O carcinoma pulmonar de células não pequenas (NSCLC) é um tipo de câncer de pulmão responsável por cerca de 85% de todos os casos.

Mutações SMARCA4 foram identificadas em aproximadamente 20% dos pacientes com CPNPC, e esses tumores são mais agressivos e resistentes ao tratamento do que aqueles sem mutações.

O câncer de ovário é a quinta principal causa de mortes por câncer em mulheres. Aproximadamente 20-25% dos tumores ovarianos carregam mutações SMARCA4, e esses tumores tendem a ter um curso mais agressivo e pior prognóstico.

Mutações SMARCA4 podem causar perda ou ganho de função no gene, levando a uma perda completa da produção de proteínas ou à atividade transcricional aberrante da proteína.

Mutações de perda de função podem ocorrer na linha germinativa ou nas células somáticas, resultando em formas hereditárias e esporádicas de câncer, respectivamente.

Mutações somáticas ocorrem espontaneamente, principalmente devido a fatores ambientais, como exposição a carcinógenos ou erros durante a replicação do DNA.

As mutações germinativas, por outro lado, são herdadas de um dos pais e estão presentes em todas as células do corpo.

Mutações SMARCA4 foram identificadas em diferentes domínios da proteína, levando a uma ampla gama de consequências funcionais.

Por exemplo, após a mutação, a proteína SMARCA4 não consegue ligar-se eficientemente ao ADN, levando a alterações globais na expressão genética. Estes podem levar a uma série de alterações celulares que favorecem a formação de tumores.

Além disso, vários estudos demonstraram que as mutações do SMARCA4 podem ter impacto no sistema imunitário. A regulação da resposta imune é um fator crucial para a progressão do câncer.

Descobriu-se que os tumores portadores de mutações SMARCA4 reduziram a infiltração de células imunológicas, levando a um microambiente imunológico alterado que promove ainda mais o crescimento do tumor.

Tratamento para mutações SMARCA4

Atualmente, não existe tratamento específico disponível para tumores associados ao SMARCA4. As opções de tratamento geralmente envolvem cirurgia, quimioterapia e radioterapia, embora os resultados variem dependendo do tipo de câncer.

Por exemplo, os tumores rabdóides têm um prognóstico pior e são mais difíceis de tratar do que o NSCLC.

O desenvolvimento de terapias direcionadas é uma área de pesquisa ativa para cânceres associados ao SMARCA4. Uma abordagem é encontrar moléculas que possam interferir na atividade aberrante da proteína SMARCA4, levando a uma redução no crescimento do tumor.

Os cientistas identificaram várias pequenas moléculas que podem reduzir a proliferação de células cancerígenas mutantes SMARCA4 in vitro, mas a sua eficácia in vivo precisa de ser mais investigada.

Outra abordagem é atingir o microambiente imunológico dos tumores mutantes SMARCA4. A imunoterapia revolucionou o tratamento de diversos tipos de câncer ao estimular a resposta do sistema imunológico contra as células cancerígenas.

Por exemplo, um estudo mostrou que o tratamento com inibidores de checkpoint (como inibidores PD-1 e CTLA-4) melhorou a sobrevivência de pacientes com NSCLC mutante SMARCA4.

Além disso, estudos pré-clínicos demonstraram que a combinação da imunoterapia com outros agentes quimioterápicos pode aumentar a resposta imunológica aos tumores, levando a melhores resultados.

Portanto, esta abordagem combinada pode tornar-se uma opção eficaz para o tratamento de cancros associados ao SMARCA4.

Conclusão

Mutações SMARCA4 foram identificadas em vários tipos de câncer, causando uma ampla gama de alterações celulares que promovem o crescimento do tumor.

Mais pesquisas são necessárias para compreender melhor os mecanismos pelos quais as mutações do SMARCA4 contribuem para a carcinogênese.

Este conhecimento permitirá o desenvolvimento de terapias específicas que visam os defeitos moleculares subjacentes aos cancros mutantes SMARCA4.

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